Na een beschermde jeugd in een provincienest in Minnesota, trekt het hoofdpersonage, Iris, naar New York om er literatuur te studeren. 'De blinddoek' verhaalt de eerste drie jaren van Iris in de grootstad en de manier waarop deze haar beïnvloedt. De roman bestaat uit vier niet-chronologische delen die zich als afzonderlijke verhalen laten lezen. Het is aan de lezer om met deze stukken het leven van Iris bijeen te puzzelen.

Het eerste deel verhaalt Iris' buitenissige vakantiejob bij de mysterieuze meneer Morgen. Haar taak: op fluistertoon gedetailleerde beschrijvingen van levenloze objecten, een handschoen, een watje, inspreken op een bandje. Deze voorwerpen blijken toe te behoren aan de vermoorde buurvrouw van meneer Morgen. Deze beschrijvingen, zo hoopt meneer Morgen, zullen hem in staat stellen de onbekende vrouw te doorgronden. De toon is meteen gezet.

Iris' leven in de grootstad leidt tot steeds groter worden vervreemding, van anderen en van zichzelf. Het tweede deel vertelt hoe Iris' relatie met Steven ten onder gaat aan teveel vrijblijvendheid. Tot schade en schande ondervindt Iris hoezeer iedereen verborgen blijft achter maskers. Grootstadvriendschappen blijken gebaseerd te zijn op schijnintimiteit en oppervlakkigheid.

Wanneer Iris geconfronteerd wordt met het portret dat de fotograaf George (zeer 'arty' en zeer New York) van haar gemaakt heeft, herkent zij zichzelf niet, de stad heeft haar ook van haar zelf(beeld) vervreemd. Vanaf dit moment begint zij te lijden aan bevreemdende migraineaanvallen. Dit brengt haar uiteindelijk in het ziekenhuis, zo blijkt in het derde deel. Bij gebrek aan vrienden of familie is zij er afhankelijk van de hulp van de onpersoonlijke dokter Fish. Menselijk contact is beperkt tot de omgang met haar medepatient mevrouw O. Deze schizofrene dame kruipt de ene keer zusterlijk bij Iris in bed, om haar het volgende moment krijsend aan te vallen. In haar koortsdromen weet Iris niet meer wie zij beiden zijn, misschien wel één en dezelfde persoon.

Het vierde en laatste hoofdstuk belooft oorspronkelijk beterschap. Iris gooit zich met volle moed op haar studie en gaat een relatie aan met professor Rose. Heel even lijkt zij haar identiteit teruggevonden te hebben. Wanneer zij in opdracht van professor Rose een novelle moet vertalen, gaat het echter weer mis. Geïntrigeerd door het verhaal over wreedheid en identiteit, begint Iris zich meer en meer met het hoofdpersonage van de novelle te vereenzelvigen.

Algauw zijn fictie en gaat zich realiteit niet meer te onderscheiden. Zo begint haar chaotische dubbelleven: overdag is zij de steeds eenzamer wordende, handwerkende studente, 's nachts dwaalt zij, verkleed als man, door de straten van New York. Het thema wreedheid duikt niet alleen op in de novelle, maar verschijnt ook in de gedaante van Paris. Paris is de stadsfiguur bij uitstek: mondain, onverschillig, extravagant en oppervlakkig. Niet toevallig leert Iris hem kennen op een gemaskerd bal, waar Paris als enige niet verkleed hoeft te gaan: zijn gehele persoonlijkheid is een masker, zijn leven een pose.

Centraal in de Blinddoek staat de stad als raadsel. Iris is voortdurend op zoek naar coherentie, naar de sleutel tot het mysterie dat de stad is. De confrontatie met een realiteit zonder enige duidelijke samenhang maakt haar -letterlijk- ziek van angst. De aanvallen van migraine zijn vooral een uiting van een metafysische duizeligheid, van het langzaam binnensijpelend besef dat niets of niemand zich echt laat kennen. Alle middelen, al zijn het beelden, objecten of taal, schieten tekort, men kan nooit tot de kern doordringen. Wat Iris in haar oorspronkelijke naïviteit als oprechtheid en waarheid aanzag, openbaart zich nu als een eindeloze reeks maskers.

Langzaam neemt zij haar blinddoek af en leert zij zien, al is het maar om tot de vaststelling te komen dat er niets te zien is: achter elk masker verschuilt zich slechts een ander masker, de waarheid bestaat niet.

Dit inzicht wordt krachtig verbeeld in een scène waarin Iris zich letterlijk de blinddoek laat voorbinden: geleid door professor Rose maakt zij geblinddoekt een wandeling door de stad. Blind vertrouwend tegen beter weten in. Op een intrigerende en suggestieve manier brengt Hustvedt ook de lezer tot datzelfde inzicht: in de postmoderne stad is elke poging tot inzicht tevergeefs, wij dwalen er allen geblinddoekt rond.